一、肝癌的流行病学统计和诊疗
全球超过 50%肝癌病例在中国，2020 年全球新发病例为 90.6 万人，根据最新 GLOBALCAN，中国每年约 41.0 万新增病例，39.1 万死亡病例，18.2/每十万人的 发病率（年龄平均），是我国第二大癌症死因。
(资料图片)
原发性肝癌主要类型为肝细胞癌（HCC）占比约 84%-92%，另外还有少数为肝 内胆管细胞癌(ICC)和 HCC-ICC 混合型，三者在发病机制、生物学行为、病理组 织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，本报告以及 NCCN 和 CSCO 指南中肝 癌主要指肝细胞癌 HCC。
1.1 肝癌的病学特征
中国肝癌病因主要为乙型肝炎，另外还有丙肝，黄曲霉素，酒精性肝炎，肝纤维 化，水质等病因。
肝癌预后极差，发病率与死亡率达 1:0.9：早期检出率低：由于肝癌早期没有标志性症状，往往在中后期出现症状才被检出；五年生存率低，我国肝细胞癌 5 年生 存率仅为 14.1%。
肝癌病人的五年生存率低与原发性肝癌患者检出往往是晚期有关系。由于肝癌早 期没有标志性症状，直到疾病发展到晚期才被发现。在中国，55%的原发性肝癌 患者首次检出时已是晚期肝癌（BCLC 分期），这个比例要远高于美国和日本，这 也说明我国肝癌的治疗更加依赖于晚期全身治疗方案。
肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切 除术、肝移植术、消融治疗、TACE 介入治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多 种手段，针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。 Child-Pugh 肝储备功能分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储 备功能进行量化评估的分级标准。这种肝功能分级标准包括的指标主要是血清胆 红素、血浆白蛋白、凝血酶原延长时间、腹水以及肝性脑病，可以通过肝功能、 血凝常规以及影像学检查即可完成。分别记以 1 分，2 分和 3 分，并将 5 个指标 计分进行相加，总和最低分为 5 分，最高分为 15 分，从而根据该总和的多少将肝 脏储备功能分为 A、B、C 三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。在原发性肝硬化的手术治疗中，A 级：5－6 分 手术危险度 小，预后最好；B 级：7－9 分 手术危险度中等；C 级：≥10 分 手术危险度较大， 预后最差。
不同肝细胞癌进展阶段的治疗： 1. 早期肝细胞癌 (Ia-IIa 期)：建议对患者进行可治愈性治疗，包括切除、肝移植 或局部消融（即，使用分层、射频、冷冻或其他技术破坏肝肿瘤）。 2. 中晚期肝细胞癌（IIb-IIIb 期）：这部分病人主要是病情较重者，包括肿瘤转移、 门静脉浸润或生长住多处肿瘤。这部分患者建议进行经动脉化疗栓塞术 (TACE)，可能会缩小肿瘤大小、减缓肿瘤进展并提高后期手术切除的可行性。 全身治疗包括化疗和靶向治疗在内的创新药疗法，推荐在围手术期或 TACE 前后。肝癌的关键化疗方案有 FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）。靶 向药治疗包括有索拉非尼（拜耳品牌 Nexavar ），以及其他创新药全身治疗。 3. 晚期健康状况不良的肝癌患者（IV 期）：对于已进展为健康状况不佳且可能无 法耐受毒性的情况下，最好的支持疗法将是最佳选择。
自《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》发布，国内、外在肝癌的诊断、分期及 治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的临 床研究成果相继问世，新的创新药治疗方案的关键注册性临床相继发布临床数据。 为此，国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委 员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介 入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新 实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》，旨在推动落实 并达成《“健康中国 2030”规划纲要》中总体癌症 5 年生存率提高 15%的目标。
1.2 中美肝癌治疗指南对比
1.2.1 中国 CSCO 肝癌一线治疗推荐方案
(1)肝储备功能 Child-Pugh A 级或较好的 B 级(≤ 7 分)
I 级推荐：索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非 尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (PD-L1+VEGF 靶点) (1A)；信迪利单抗联 合贝伐珠单抗生物类似物 (国产版 PD-L1+VEGF 靶点)(1A)；阿帕替尼联合卡瑞利 珠单抗 (国产版 PD-L1+VEGFR2 靶点)(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗 （PD-1+CTLA-4 靶点）(1A)；阿可拉定(1B) II 级推荐：亚砷酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A) III 级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗(PD-1+泛 VEGFR、TKI) 或纳武利尤单抗 （PD-1）(2B)；奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合 奥沙利铂为主的系统化疗(2B)
(2)肝储备储备功能 Child-Pugh B 级(>7 分) 和 C 级
I 级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨 证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)
1.2.2 肝癌二线治疗推荐治疗方案
(1)肝储备功能 Child-Pugh A 级或较好的 B 级(≤ 7 分)
I 级推荐：索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非 尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (T+A 药，PD-L1+VEGF)(1A)；信迪利单 抗联合贝伐珠单抗生物类似物 (国产 PD-L1+VEGF) (1A)；阿帕替尼联合卡瑞利珠 单抗(1A)；度伐利尤单抗联合替西木单抗(1A)；阿可拉定(1B) II 级推荐：亚砷酸注射液(2A)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A) III 级推荐：仑伐替尼联合帕博利珠单抗（PD-1+泛 VEGFR TKI）或纳武利尤单抗 （PD-1） (2B)；奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗(2B)；索拉非尼联合 奥沙利铂为主的系统化疗(2B)
(2)肝储备功能 Child-Pugh B 级(>7 分) 和 C 级
I 级推荐：阿可拉定(1B)；具有肝癌适应证的现代中药制剂(2A)；传统中医中药辨 证论治；最佳支持治疗(BSC)和姑息治疗(2A)
1.2.3 美国癌症治疗指南 NCCN 2023 v.1 对比 2022 v.3 的更新要点
1. 一线治疗新增替西木单抗联合度伐利尤单抗, 1 类，且没有限制仅在 Child-Pugh A 晚期肝癌患者； 2. T+A，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在 III 级推荐下可用于 Child-Pugh B 级晚期 肝癌患者的治疗。
美国癌症治疗指南 NCCN 2023 更新趋势： 肝癌病人由于五年生存率较低，创新药治疗方案的临床试验中，临床试验多以肝 储备功能较好的Child-Pugh A作为主要入组基线，还有大量肝储备功能Child-Pugh B 级的晚期肝癌病人的治疗效果缺乏临床数据支持。随着一些创新药疗法的针对 性临床亚组和研究者发起的研究的证据补充，2023 年 3 月 NCCN 肝癌治疗指南的 更新主要针对了肝储备功能 Child-Pugh B 的治疗推荐。 指南增加了肝储备功能较差的 Child-Pugh B 晚期肝癌的推荐，I 级推荐：替西木 单抗联合度伐利尤单抗 [1 类]；II 级推荐：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (仅 Child-Pugh B) [1 类]。此次更新是依据于免疫疗法的单药、纳武利尤单抗和 T+A， 以及I+T药组合进一步临床数据的支持，其用于Child-Pugh B级晚期肝癌患者时， 治疗相关的不良反应与 Child-Pugh A 级患者的较为相近。
1.2.4 中美治疗指南对比 CSCO vs NCCN
中美治疗指南关键对比要点：
(1) 整体理解：CSCO 中国指南基于人口基数大，肝癌病人多的国情，在兼顾药物 安全性和不良反应的同时，更加注重联合用药的整体药效，将包括免疫疗法 的多种联合用药方案在 2022 的改版中一并体现，推荐到一线用药指南中； NCCN 美国肝癌治疗指南注重更加充分安全性和低副作用，方案的药效和安 全性有非常显著提升才会推至一线，截至目前，仅有阿替利珠单抗与贝伐珠 单抗的联合用药（T 药+A 药）和替西木单抗与度伐利尤单抗联合用药方案（I 药+T 药）是一线治疗的一级推荐。二三级推荐的一线用药还是以单药免疫疗 法为主，三级以上治疗相关不良反应控制在 22%左右；
(2)具体要点和不同：
a) 对于肝癌 Child-Pugh A 级一线治疗，NCCN 指南中阿替利珠单抗联合贝伐 珠单抗(T+A 药方案)是首选治疗方案，而 CSCO 指南中除 T+A 药方案外，TKI 抑 制剂单药方案，TKI+PD-1 方案以及 PD-1+CTLA-4 方案均可作为一线首选治疗方 案；
b) NCCN 指南中多个 PD-1 单抗单药方案（度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和 纳武利尤单抗）跻身 Child-Pugh A 级一线成为备选治疗方案且单药是主流治疗方 案；CSCO 指南与此不同，CSCO 指南的 PD-1 单抗单药方案主要用于 Child-Pugh A 级二线治疗，PD-1 单药联合 TKI 或其它靶向治疗是主要治疗方案。
c) 对于肝癌 Child-Pugh B 级中，美国 NCCN 指南在 2023 v.1 版本，依据于针 对 Child-Pugh B (7, 8, 9)级的临床试验和真实世界试验的安全性数据，更新了免疫 疗法的单药(O 药)、纳武利尤单抗和 T+A 药，以及 I+T 药组合一线治疗肝癌 Child-Pugh B 级肝癌；
d) CSCO 中国指南对 B7 级的治疗方法有创新药系统治疗的推荐用药；对于 肝功能较差的 Child-Pugh B8-9 级没有特别的创新药治疗推荐，我们推测在接下来 的治疗指南中，有可能参考 NCCN 2023 的更新趋势，强调双免疫疗法度伐利尤单 抗联合替西木单抗推荐，并将其加入肝功能较差 Child-Pugh B>7 的一线用药一二 级推荐当中；同时，可能会加入信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物 (国产版 PD-L1+VEGF)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(国产版 PD-L1+VEGFR2) 在 Child-Pugh B 晚期肝癌患者中的使用，但这也还需要临床试验的证据验证。
二、晚期肝癌的全身治疗
肝细胞癌属于实体瘤的一种，靶向治疗实体瘤(包括肝细胞癌 HCC)的主要策 略，包括抑制肿瘤的转移、生长和存活所依赖的细胞分化、增殖、血管生成和细 胞凋亡等途径，通过抑制相关通路实现抑制肿瘤的药效。 肝细胞癌创新药疗法开发难：1. 肝癌治疗的驱动基因和靶点少，尽管肝癌的 突变基因众多，包括 TERT、TP53、CTNNB1 等 17 个常见的基因突变，但是肝癌 可以用与治疗的驱动基因突变却很少，对于单一信号通路的抑制会产生容易癌细 胞逃逸至其他功能通路上调和代偿，。2. 肝脏本身就是药物代谢的最主要场所， 其中肝细胞内的细胞色素 P450 超家族承担人体产生的毒素和废物质的代谢，也包 括药物的代谢，其中 CYP 有多个亚家族，包括 CYP3A4，CYP3A5, CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 等；药物临床前研发关键药代动力学分析中，表现良好的药 物，有可能在肝脏或肝细胞中由于代谢而使药物在肝脏这个局部被稀释，使得体 内药效难以达到高客观应答率 ORR。
2.1 晚期肝癌的创新药治疗方案
1. 多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI: 肝癌所用的靶向药物为多靶点激酶抑制剂， 对表皮生长因子受体 EGFR、成纤维生长因子 FGFR、血小板衍生生长因 子 PDGFR、血管内皮细胞生长因子 VEGFR、肝细胞生长因子受体 KIT， 以及肝细胞生长因子受体 MET 都有不同程度的抑制；肝癌所用的靶向药 物多为抗血管生成药物，并不针对单一特定靶点，是一种多靶点，泛化抑 制多通路的方式。这也使得肝癌的靶向治疗的客观缓解率尚且都不高，且 由于多靶点抑制，则可能产生较高治疗相关不良反应； 2. 其中对抗血管生成 VEGF/VEGFR 抑制较为共性：多靶激酶抑制剂(TKI) 并不针对单一特定靶点，而是一种多靶点，泛化抑制多通路的方式。以上 这些多靶靶点抑制剂中大多包含了 VEGF/VEGFR 的抑制，从中筛选出对 于 VEGF 特定靶点抑制治疗，形成 VEGF/VEGFR 通路抑制剂。 3. 免疫治疗：以 PD-1 在实体瘤的治疗为代表的免疫疗法，包括第二个上市 的免疫检查点 CTLA-4 靶点的抑制剂，逐渐成为治疗肝细胞癌的主流，尤 其是免疫疗法的联合用药方案。
2.2 肝细胞癌治疗的多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治疗方案
索拉非尼作为首款多靶酪氨酸激酶抑制剂 TKI，仅有 2%的 ORR 和 6.5 个月 OS; 仑伐替尼是日本卫材公司开发的多靶 TKI 抑制剂，在同类中达到最优药效之一， 在临床试验中国亚组一线治疗中，对照索拉非尼获得 ORR 21.5% vs 8.3%，总生 存期 15.0 vs 10.2 个月，9.2 vs 3.6 个月，比对照组索拉非尼有明显提升，三级以上 治疗相关不良反应(TRAE)约为 57% vs 49%相近。 多纳非尼是国内公司泽璟制药开发的多靶 TKI 抑制剂，在与索拉非尼的临床试验 对照中，达到 12.1 vs 10.3 的 OS，非劣性得到证实，成为一线多靶 TKI 用药。 TKI 多靶抑制剂不足除了整体客观应答率普遍不高，还包括治疗相关的不良反应 大，例如，通过与临床医生调研，对于瑞戈非尼，在临床用药中常减少建议用药 的 160 mg 剂量至 80 mg 用量，许多中国病人难以承受其 TRAE 不良反应。多靶 TKI 对肝细胞癌用药方案的共性是，都存在 VEGF/VEGFR 通路对血管内皮生长因 子几个亚型的抑制；肝细胞癌治疗的 TKI 药物中抑制血管生长可产生主导药效； 礼来公司的雷莫芦单抗的治疗策略另辟蹊径，不同于小分子进细胞抑制 VEGFR2， 而是从细胞膜外抑制VEGF/VEGFR 信号通路，是大分子抑制VEGFR的单抗药物， 在单药治疗二线临床，获得 4.6%的 ORR 和 8.5 对安慰剂 7.3 个月的生存期。恒瑞 医药的阿帕替尼主要针对VEGFR2受体进行抑制，在二线虽然达到 11%的应答率， 但是生存期 OS 未获得显著提升（8.7 vs 6.8 个月）。雷莫芦单抗、阿帕替尼将多靶 TKI、(泛)VEGF/VEGFR 治疗方案中关键的抗血管 VEGF 进行针对治疗，虽然在单药中药效有限，但为后续联合治疗方案的开发做好了铺垫。
2.3 肝细胞癌治疗的免疫治疗方案
2.3.1 免疫治疗单药方案
PD-1 的单药中，BMS 公司的纳武利尤单抗(O 药)对照索拉非尼获得一定提升， 15% vs 7%的 ORR，但是没有达到显著的总生存期的提升(16.4 vs 14.7 个月)，三 级以上 TRAE 不良反应相比于泛 VEGF(R)、TKI 激酶抑制剂，由 38-57%的肝细 胞癌一线治疗的三级以上 TRAE 不良反应，降为 22%，TRAE 退出治疗率也有一 定提升 7% vs 12%，其安全性有明显的提升。
免疫疗法疗效逐渐在肝储备功能较差的晚期肝癌病人中崭露头角：在上一章中提 到，目前管线推进快和已上市的绝大多数药企都是将肝储备功能 Child-Pugh A 的 病人作为入组基线之一进行临床试验，Child-Pugh B 级的肝细胞癌治疗还存在未 满足的临床需求以及缺乏临床证据。随后，BMS 在药物上市对肝储备功能 Child-Pugh A 级晚期肝癌后，追加发布了针对肝储备功能较差的 Child-Pugh B 级 HCC 的一线、二线用药临床数据，在安全性方面，治疗相关不良反应(TRAE)均与 Child-Pugh A 级病人相近，没有观察到新的严重不良反应，TRAE 中断治疗仅为 4%。在药效方面，一线治疗总生存期 9.8 个月，比索拉非尼以往临床数据相同情 况下的 5.2 个月有明显提升，DCR 为 60%，ORR 为 12%，二线用药总生存期为 7.4 个月，优于索拉非尼以往数据 5.2 个月，DCR 为 50%，ORR 为 13%，提供了 肝储备功能较差的晚期肝癌患者的治疗解决方案，以及临床证据。 默沙东的帕博丽珠单抗单药的表现与纳武利尤单抗有相近之处。恒瑞医药的卡瑞 利珠单抗二线用药的 ORR 和 OS 与 K 药相近，TRAE 中反应性毛细血管增生为 67%，三级以上 TRAE 不良反应为 22%。
2.3.2 双免疫联合用药方案，要点对比
（1）BMS 公司在开发 PD-1 免疫检查点抑制剂疗法同时，联合第二个上市靶点的 CTLA-4 免疫检查点抑制剂，来增强免疫治疗效果，即纳武利尤单抗联合伊匹木 单抗（后称，O+Y 药），在二线治疗 A 组用药方案中，达到了 32%的 ORR 和 22.8个月的优秀 OS，相比 O 药单药有明显的提升，安全性方面，有 18%的治疗相关 的退出临床(TRAE 推出临床)，TRAE 比 O 药单药高，为 55%；
（2）阿斯利康的双免疫联合用药，度伐利尤单抗联合替西木单抗（后称 I+T 药） (PD-L1+CTLA-4 靶点)使患者获得持久的免疫应答，病人获得长久生存期的比例 高、有长生存的临床获益，具有免疫治疗独有的长拖尾效应；在三期临床试验 HIMALAYA 中，I+T 药组，相比于 I 药单药组和索拉非尼组，OS 为 16.4 vs 16.6 vs 13.8 个月，相比于单药没有显著优势，但是 36 个月的长生存期的病人比例，36 个月 OS 患者比例为 30.7% vs 24.7%，I+T 比 I 单药高出了 6%；值得关注的是， 最新 NCCN 2023 年 3 月 v.1 指南中，将 I+T 更新为 I 级推荐一线治疗，成为继 T+A 药后第二个一线一类推荐的疗法，且没有限制仅 Child-Pugh A 用药（1 类证 据），这里是不同于 T+A 药的仅用于 Child-Pugh A 的晚期肝细胞癌患者，可能说 明其在肝储备功能较差的 Child-Pugh B7、8、9 级的肝癌病人中产生有意义的临床 获益，在安全性方面，双免疫 I+T 疗法对比 I 单药和索拉非尼，三级以上治疗相 关不良反应(TRAE)为 28.1% vs 12.9% vs 37.7%，说明双免疫比单免疫的不良反应 高，但仍比索拉非尼低，安全性较高、可控。
（3）国产版的“I+T”信迪利单抗联合 IBI310 三期临床试验正在进行当中，其已 公布的 Ib 临床数据显示了一定的药效，还有待更多临床数据的收集披露，有望成 为第一批上市的国产版 I+T 双免疫的治疗方案，并且随着海外 I+T 药的推荐级别 增进，其市场空间预期也随之增大。
2.3.3 免疫治疗+(泛)VEGF(R)治疗方案，要点对比
（1）默沙东同期在尚没有合适 CTLA-4 单抗管线上市的情况下，差异化跟 TKI 药物中表现最优的卫材仑伐替尼合作联合用药，在临床试验早期显示出优异的临 床药效，Ib 期临床试验 KEYNOTE-524, 曾在进行中的临床试验的 ORR 数据读出一度达到 46%被 FDA 加速审批上市，但是随着大样本量三期临床试验进行， ORR 和 OS 双双下降，ORR 为 26.1% vs. 17.5% 仑伐替尼单药; 总生存期 OS 为 21.2 个月 vs 19.0 个月，在 OS 统计意义上相比于仑伐替尼单药没有获得提升， 没有显著临床获益。这也体现二期临床数据在大样本三期下有关键药效指标下降 的风险；
（2）罗氏的阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A药”联合用药达到了30% vs 11% ORR，和 19.2 vs 13.4 个月显著的总生存期提升，在中国亚组中，ORR 为 24.6% vs 6.7%，总生存期为 24.0 vs 11.0 个月，国际组三级以上治疗相关不良反应 TRAE 为 45% vs 索拉非尼的 47%，联用的不良反应与单药相当，中国亚组治疗相关的 退出治疗为 7.6% vs 1.7%，治疗相关中断治疗为 47% vs 29.3%，安全性耐受性可 控。T+A 联合用药的药效、安全性双指标优势明显，成为继索拉非尼后，第一个获得美国 NCCN 指南一线用药、一级推荐，1 类证据的治疗方案，成为肝细胞癌 的标准治疗方法。 值得另外注意的是，在医疗机构发起的真实世界研究中，T+A 药在肝储备功能较 差的 Child-Pugh B7、8、9 级晚期 HCC 病人治疗中，总生存期为 6.7 个月，小于 Child-Pugh A 的 16.8 个月，但是安全性方面是良好的，治疗相关 B7-9 级病人的治 疗相关不良反应 TRAE 为 15%，与 A 级病人的 16%基本一致，说明虽然肝功差药 效打折，但用药安全性有保证。
(3) 恒瑞医药的双艾组合，即卡瑞丽珠单抗和阿帕替尼，与其说是国产版 PD-1+TKI 疗法，不如同时应该说是国产版的 T+A 药的改版 ，阿帕替尼是一种针 对 VEGFR2 小分子抑制剂，针对血管内皮生长因子 VEGF/VEGFR 通路中的 VEGFR2 亚型抑制，VEGF/VEGFR 通路抑制是与贝伐珠单抗的抑制是同一通路。 双艾组合药效方面，一线用药的 ORR 为 25.4%，总生存期为 22.1 个月 vs 15.2 个 月，OS 与 T+A 药相近，二线用药的 ORR 为 22.5%，总生存期为 21.8 个月。双艾 组合在安全性方面，双艾组合的治疗相关不良反应管控有限，三级以上 TRAE 为 79%，高于 T+A 药公布的 45%，治疗相关退出治疗为 24.5% vs 索拉非尼的 4.5%。 依据其临床研究成果，2022 版 CSCO 原发性肝癌诊疗指南已将卡瑞利珠单抗联合 阿帕替尼方案列入肝癌的一线治疗方案 (1A 类证据，I 级专家推荐）；
(4) 信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗方案，临床试验总生存期数据尚未达 到，PFS 为 4.6 vs 2.8 个月，ORR 为 21% vs 4%。三级以上副反应为 56% vs 48%。 其作为为国产版 T+A 药，随着 T+A 在全球肝细胞癌市场的优秀表现，和商业化 逐渐放量，我们有理由重点关注信达生物后续公布的临床数据，和其在肝细胞癌 的布局。
2.3.4 国内公司在晚期肝细胞癌的创新药布局
小结一下北美市场已验证的疗法包括多靶 TKI、VEGF(R)、PD-(L)1、CTLA-4 靶点的小分子、单抗的单药或联用。泽璟制药、信达生物、恒瑞医药在肝细胞癌 治疗中商业化布局走在前列。 在海外已验证的疗法中，泽璟制药的已上市的多纳非尼在多靶 TKI 中与索拉 非尼和仑伐替尼产生竞争；信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物填 补国产版 T+A 的市场，有较大市场空间；恒瑞医药的双艾组合，作为 T+A 药改 版，商业化预计会逐渐放量，但是整体副反应比例稍高，放量进程以及销售峰值 的预计，还有待大量患者用药的市场反馈和验证。 其他公司针对已验证免疫联合疗法的布局，包括百济神州的替雷丽珠单抗单药和 联用，君实生物的特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗、复宏汉霖斯鲁利单抗联合贝伐 珠单抗、都是国产版免疫单药和 T+A 药，可能与信达生物以及恒瑞医药的双艾组 合未来产生竞争。
康方生物的派安普利单抗联合安罗替尼、百济神州的替雷丽珠单抗联合 Stitravatinib、基石药业的 CS1003 联合仑伐替尼、在靶点通路上与帕博利珠单抗 联合仑伐替尼的“可乐组合”相近，未来有可能受到“可乐组合”联用相比仑伐替尼 单药没有获得显著临床收益的“天花板”影响。这些在中国区患者中的临床方案， 在临床试验设计、患者基线、给药方式上可能需要有所设计和创新，才会做出有显著临床收益的药效。其中基石药业的免疫联合疗法今年内有可能公布临床数据。 在研创新疗法的未来布局中，信达生物的布局了创新疗法的 LAG3 靶点，方案包 括 PD-1+LAG3 靶点单抗抑制，以及双特异性抗体技术（后简称双抗）IBI323 的 PD-1、LAG3 双靶点抑制；康方生物重点布局新的双特异性抗体技术，在已验证 药效的靶点和潜在治疗靶点上，尝试利用双特异性抗体的潜在的协同效应、增益， 进一步提升肝细胞癌治疗的药效，具体方案包括 PD-1/CTLA-4 双抑制的卡度尼利 双抗，单药或联合仑伐替尼。PD-1/VEGF 双抑制的依沃西双抗，PD-1/LAG3 双抑 制的 AK129 双抗。其中卡度尼利双抗治疗宫颈癌的适应症已经在 2022 年 6 月获 批上市，用药方案和安全性比较成熟，在一线治疗肝细胞癌的临床试验中，初步 展示了其 ORR 为 44.4%， DCR 为 77.8%，PFS 和 OS 数据尚未达到，全部等级 的治疗相关不良事件率为 83.3%，三级以上治疗相关不良事件率为 26.7%，在非直接对比情况下，可参考仑伐替尼单药的 49%和 I+T 药的 28.1%，其双特异性抗 体技术的安全性和不良反应率可控，值得关注其后续临床数据。 康宁杰瑞布局了 PD-1/CTLA-4 双靶点的 KN046 双抗，联合仑伐替尼在一线 治疗 HCC 二期临床中，已经达到 51.9%的 ORR 和 9.3 个月的 PFS，安全性方面， 治疗出现的三级以上不良事件(TEAE)为 27.3%，治疗中退出临床（TEAE）的 3 例，值得关注后续更新的临床二期数据读出。
2.4 免疫联合疗法商业化放量加速，全球市场预计快速增长
肝癌创新药治疗的整体市场将保持高增速，但其市场竞争格局将迎来大换血： 罗氏 T+A 组合（PD-L1+VEGF）预计将成为市场领导者，2020 年，T+A 组合在 8 个国家获批用于一线晚期 HCC 的 first-in-class（美国、法国、德国、意大利、西 班牙、英国、日本和中国）。 与激酶抑制剂相比，该组合显示出更好的安全性和 有效性，并立即取代了标准治疗(SoC)； GlobalData 预计，到 2029 年，该组合的 销售额仍将是市场领导者。这些药物的合并销售额预计为 19 亿美元，包括生物仿 制药销售额，其中 13 亿美元(68.4%)的销售来自一线晚期肝细胞癌的联合治疗， 其余来自这些药物在其他组合和其他治疗线中的销售； 阿斯利康的双免疫组合度伐利尤单抗联合替西木单抗（I+T 药），在最新更新进入 了一线 HCC 治疗的一级推荐，同时，一定程度上填补了肝储备功能较差的肝癌病 人的治疗需求，预计会紧跟市场。
全球免疫疗法，预计整个类别的销售额将增长到市场的 72.2%，为 2029 年 的全球销售额贡献 38 亿美元，并以 28.0% 的复合年增长率 (CAGR) 增长； TKI 激酶抑制剂将主要成为二线晚期 HCC 的治疗选择，TKI 一线治疗的销售受 到 T+A 组合疗法的冲击，联合用药中 TKI 的销售也暂时受到“可乐”组合临床试验 表现的影响，即其药效未有显示出显著优于单药的临床收益；综合上述，多靶 TKI 的使用量将呈下降趋势，导致市场销售额下降至 9.5%，或 5.055 亿美元，预计到 2029 年复合年增长率为 -2.9%。
根据 Frost & Sullivan 的计算，中国肝癌药物市场以 23.7%的年复合增长率从 2016 年的 30.5 亿人民币增长至了 2020 年的 71.5 亿人民币，并预计将在 2025 年达到 252.8 亿人民币，并最终在 2030 年达到 452.1 亿人民币，市场潜力巨大。
2.5 其他特殊情况肝癌的治疗
MSI-H 型肿瘤： MSI-H 型一般是指 MSI-H 肿瘤，是指微卫星高度不稳定型肿瘤，MSI-H 肿瘤可发 生于多个部位，常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌等。微卫星是基因中的一类 短串联重复 DNA 序列，对维持基因组稳定和调控基因表达十分重要。但如果在 DNA 复制时出现插入或缺失，则会导致微卫星序列长度的改变，出现微卫星不稳 定，最终造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生。微卫星不稳定性高的癌细胞可能 在纠正 DNA 在细胞中复制时发生的错误的能力方面存在缺陷。 目前，MSI-H 型肿瘤主要的治疗方式是使用 PD-1 抑制剂，如 FDA 批准替雷利珠 单抗用于 MSI-H 型肝细胞癌的治疗。
dMMR 型肿瘤： 肿瘤 dMMR (mismatch repair deficient)，也称为肿瘤错配修复缺陷，是指肿瘤错配 修复基因功能缺陷，导致错配修复蛋白的功能异常，致使 MMR 修复能力下降或 缺失。肿瘤 dMMR 是一种生物标记物，已经被证明可以预测对 PD-1 之类的免疫 检测点抑制剂的反应，具有这种生物标记物肿瘤。临床上针对肿瘤 dMMR，研发 出的泛实体瘤抗癌药物 dostarlimab-gxly(多塔利单抗)是一种 PD-1 单抗。2021 年 8 月，FDA 加速批准葛兰素史克的 dostarlimab-gxly (Jemperli)用于错配修复缺陷 (dMMR) 复发性或晚期实体瘤的成年患者。在 GARNET 临床试验(NCT02715284) 中，对 209 名患有 dMMR 复发性或晚期实体瘤的患者，ORR 为 41.6%，完全缓解 率(CR)为 9.1%，部分缓解率为(PR) 32.5%，中位 DOR 为 34.7 个月。不良反应可 控。
2.6 晚期肝内胆管细胞癌(ICC)的创新药治疗
肝内胆管细胞癌(ICC) （约占肝癌 5-10%）是指起源于二级胆管及其分支上 皮的腺癌，ICC 是发病率仅次于肝细胞肝癌的肝脏原发恶性肿瘤，近年来发病率 呈上升趋势。 近年以 FGFR 抑制剂的 ICC 的创新疗法陆续获批上市。FGFR 是成纤维细胞 生长因子受体，FGFR 异常表达在 ICC 中占比为 9-14%。其中，佩米替尼是美国 Incyte 公司开发的被 FDA 批准上市的首款突破性疗法治疗 ICC，其治疗肝内胆管 细胞癌，单药可获得 36% ORR，其中完全缓解（CR）的为 2.8%。
随后，Futibatinib 和 Infigratinib (BGJ398)依次获批上市用于二线 ICC 的治疗， ORR 分别为 42%和 23%。这三款药成为 FGFR 异常表达的 ICC 癌症患者的有效 疗法。其他重点泛 FGFR 抑制剂还包括杨森制药的 Erdafitinib (NJ-42756493) (NCT02365597) ， 阿 斯 利 康 的 AZD4547 (NCT02038673) ， 礼 来 的 LY2874455(NCT01212107)等。
三、在研创新药和治疗技术
我们同时应该关注到其他一些治疗靶点和创新药技术在实体瘤和晚期恶性肿 瘤中的进展，有可能对肝细胞癌的治疗产生积极影响。 创新药某一新靶点、新技术和适应症的药效验证，有可能对多种实体瘤及晚 期恶性肿瘤都有一定疗效，进而有可能发展出肝细胞癌治疗的新疗法、末线疗法、 兜底疗法等。
我们梳理了以下几种靶点和技术： 1. LAG3 靶点；2. MET/HGF 通路靶点；3. FGF19/FGFR4 通路靶点 4. AI 人工智能 药物研发与高选择性 FGFR2 的发现；5. 双特异性抗体； 6. GPC3 靶点。
3.1 LAG3 靶点
LAG3 是新开发的第三个上市免疫检查点抑制剂（继 PD-1 和 CTLA-4 之后），FDA于 2022 年 5 月 18 日批准了 Opdualag 复方制剂，即 Relatlimab+纳武单抗 （PD-1+LAG3）用于未经治疗的转移性或不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤 ， 提供了额外的治疗选择，已经显示出初步比 O+Y 药（PD-1+CTLA-4）更安全、 耐受性更好，且 PFS 药效结果相似： 在临床试验RELATIVITY-047 (NCT03470922)中，晚期黑色素瘤患者的PFS 为10.2 个月 vs 纳武利尤单抗单药的 4.6 个月，尤其是经过细致分析，PFS 的长由 PD-1 低表达的病人数据驱动，更加支持了 LAG3 抑制所产生的有意义药效； OS 总生 存期率 12 个月为 77.0% vs 71.6%，24 个月为 63.7% vs. 58.3%； 安全性方面， 治疗相关不良事件(TRAE)：18.9% vs 9.7%。LAG3 联用的在其他黑色素瘤的积极 期中临床结果可以关注其在包括肝细胞癌在内的其他实体瘤治疗的前景。 三靶点联用：LAG3+PD-1+VEGF 组合用于肝细胞癌， Relatlimab(LAG3)+纳武单 抗(PD-1)+贝伐珠单抗(VEGF)可能将药效进一步提升；我们重点关注在研管线 2022 年 5 月 5 日开始的 BMS 的 RELATIVITY-106 一线治疗初治晚期/转移性肝细 胞癌，在布局完善的 CTLA-4，PD-(L)1, VEGF/VEGFR，多靶 TKI 中增加进一步 提升药效的可能性(NCT05337137)。可能受到药效验证的影响的包括布局肝细胞 癌 LAG3 的信达生物、康方生物。
3.2 双特异性抗体
双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb，简称双抗）是通过细胞融合、重组 DNA、 蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一 抗原的两个不同表位。不同于单抗的识别和结合一种抗原或抗原表位，双抗能够 分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位。双抗有多种结构形式，按是否存在 Fc 区域在结构上可分为 IgG 样和非 IgG 样。 双抗有潜在的技术优点，可以或同时抑制/激活同一肿瘤细胞上的两个靶点以增强 其结合特异性，或单独抑制两者之一，如双靶点抑制策略；可以把免疫细胞等效 应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用，如双特异 性 T 细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）； 同时减少脱靶毒性带来的不 良反应。这种具有双功能的双抗作为治疗肿瘤的药物理论上有潜力发挥比单抗药 物更高的疗效，即“1+1>2”的作用，但目前也有一些争论，如双抗是否在具体给药 方式上，没有使用两种单抗联用那么灵活，例如 STRIDE 联用方案就使用了单次 300 毫克剂量的替西木单抗，随后每 4 周给予 1500 毫克度伐利尤单抗的办法； 另外，双抗的安全性指标不同于单抗，需要探索和验证。
目前，已经有不少利用双抗技术的治疗肝细胞癌和其他实体瘤的临床试验正在进 展中，其中一些应用了已验证药效的 PD-(L)1 与 VEGF、CTLA-4 的结合，另一些 尝试融入新靶点如 LAG3。我们认为应该持续关注双抗技术在实体瘤和 HCC 的临 床进展。从全球 PD-(L)1 研发进展来看，研发进度较快 MacroGenics 公司的 MGD-013，进入临床 II/III 期，但是因为安全性考虑，临床试验终止了。
3.3 MET/HGF 通路靶点
MET 肝细胞生长因子受体（c-MET，也称为酪氨酸蛋白激酶）与肝细胞生长因子 （hepatocyte growth factor, HGF）是一对给体和受体，这一组信号通路在癌症进展 和侵袭中的作用，是一个被证实的驱动癌基因，影响肿瘤生成（Oncogenesis）等。
MET 基因位于人类 7 号染色体长臂（7q21-31），长度约 125kb，同时含有 21 个外 显子。c-MET 是 MET 基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪 氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases, RTKs）超家族，由膜外 Sema 域、PSI 域、 IPT 域和膜内 JM 域、催化 TK 域、C 末端组成，主要表达于上皮细胞。 MET 的三种不同形式的致癌突变，在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、胶 质瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中出现，在 HCC 肝癌细胞和肝正常细胞中表达中 位数分别为 16.7：8.1； HCC 中 MET 高表达约占 50%，针对性开发 HCC 治疗的 方案有较大患者需求。 2020 年 3 月，默克公司的口服 MET 抑制剂 TEPMETKO（Tepotinib，特泊替尼） 在日本上市，用于治疗 MET ex14 跳跃突变、不可切除的、晚期或复发性 NSCLC 患者。TEPMETKO 是日本第一个也是全球首个针对 MET 获批的靶向药。
默克的特泊替尼用于二线 MET 高表达病人 HCC 治疗临床试验中，ORR 为 8.2%， OS 为 9.3 vs 8.6，作为单药的药效有限，对于一部分 MET 高表达 HCC 患者带来 可能性，可以持续关注适合于开发后续联合用药；鉴于以往小分子靶向药在肝疾 病的整体药效和不良反应。值得注意的是，卡马替尼在肝癌 HCC 的治疗中，ORR 为 10%，但是经分析，其在 MET 超高表达组的 ORR 为 30%，可能对于特定表达 基线以上的肝癌患者能产生显著临床收益，期待进一步的研究。
MET 靶点国内外在研药物数量较多，和黄药业的沃瑞沙(赛沃替尼, Savolitinib)研 发进度较快, 新药已上市用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具 有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 成人患者。在 4 月中旬的美国 AACR 会议上，和黄药业公布了赛沃替尼治疗一线 至三线的 MET 过表达的胃肠道间质瘤/胃癌（GC/GEJ）的临床二期数据，整体 ORR为45%（9/20），其中MET GCN高表达组为50%（8/16），4个月DoR为85.7%， TRAE 中断治疗为 1 例。二期临床数据良好，产品有潜力。相比与 MET 在其他实 体瘤管线的竞争较为拥挤，如在非小细胞肺癌适应症的竞争比较激烈，赛沃替尼 在胃癌的进度有一定的先发优势。
HGF 和 MET 作为一对给体和受体，对这两个的抑制都有可能对该 MET/HGF 通 路起作用，抑制或调节下游相关通路，产生药效。近年，HGF 大分子单抗抑制剂 在实体瘤中的临床实验陆续开展，Rilotumumab 等几个大分子抑制剂的联用暂时 没有显示出比所对比疗法的明显优势。例如，Rilotumumab 在治疗复发性恶性胶 质瘤中，与贝发珠单抗联用组相比贝伐珠单抗单药方案，没有显著药效提升。我 们对 HGF/MET 靶点相关药物在 HCC 中的应用持续观察。
3.4 FGF/FGFR 通路
FGF19/FGFR4 通路
肝细胞癌中的 FGF19/FGFR4 通路的激活导致 FGF 受体底物 2 (FRS2) 的形成 和生长因子受体结合蛋白 2 (GRB2) 复合物，最终会激活 Ras–Raf –ERK1/2MAPK 和 PI3K–Akt 通路，这些通路的异常激活主要是参与到了肿瘤的恶性增殖和抵抗 细胞凋亡中。FGFR4 在肝癌细胞和正常肝细胞中表达中位数是 68.8 vs 35.1。
和誉生物的 Irpagratinib 是一种 FGFR4 选择性抑制剂。对于 FGF19 过表达的晚期 HCC 患者进行 Irpagratinib (ABSK021)联合罗氏抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗的 II 期试验。首例患者于 2022 年 1 月给药。患者入组工作正在进行中。初步概念验证 数据显示，Irpagratinib I 期在 FGF19+ HCC 患者中有良好的疗效，在 FGF19 高表 达患者中有 22%的 ORR (4/18)，在 160mg 每日两次 FGF19 免疫组化阳性(IHC+)群组中 ORR 为 33.3% (2/6)。Irpagratinib 在所有群组均具有良好的耐受性。 基石药业/Bluprint 的 Fisogatinib (BLU-554, CS3008)是一种不可逆的 FGFR4 共价 抑制剂，在与 PD-1(CS1001)联用治疗的案例中，披露了 4 位肝细胞癌病人中 2 位 获得了 ORR；单药方案中，在 FGF19 IHC+的既往未接受过 TKI 治疗的晚期中国 HCC 患者中初步显示出良好的疗效，ORR 为 36.4%（4/11，其中 3 例 PR 为确认 PR）；3 例确认的肿瘤缓解患者疗效持续并于数据截止时仍在治疗中。
3.5 AI 人工智能药物研发—高选择性靶点研发解决方案与 FGFR2 选择 性抑制剂
我们之前在肝内胆管癌(ICC)的已上市创新疗法中介绍了泛FGFR抑制剂的靶向疗 法。其重点泛 FGFR 抑制剂包括了 Incyte 的 Pemigatinib，Taiho 的 Futibatinib，杨 森制药的 Erdafitinib (NJ-42756493)，阿斯利康的 AZD4547，礼来的 LY2874455 等。近年有研究发现，泛 FGFR1,2,3,4 的抑制中，FGFR1,2,3,4 各个亚型靶点结构 非常接近，想要开发针对单一亚型的抑制剂非常困难。同时，有一些证据显示， 对 4 个亚型的抑制可能是造成目前泛 FGFR 不良反应较高的原因之一。脱靶毒性 中高磷血症可能来源于 FGFR1 ，而腹泻可能源于 FGFR4。 Relay Therapeutics 对应开发出了高度选择性的 FGFR2 抑制剂 RLY4008。2022 年 9 月的 ESMO 会议报道了未经其他 FGFRi 治疗的肝内胆管癌患者的 RLY4008 单 药治疗中期结果，获得 88%的非常高的 ORR (15/17)，而对比泛 FGFR 抑制剂在这 一患者群体仅获得 36-42%的 ORR。这一高选择性微小结构差异的分析捕捉，正 是由于其 Relay Tx–Dynamo™ 技术平台实现。
Relay Tx 是综合了冷冻电镜与 AI 模拟，模拟出长时间的靶点蛋白结构动态变化的 过程。通过这样找到了靶点口袋的细微差异，从头设计分子，用 AI 筛选和模拟药 物分子与靶点的结合效果，从中挑选出最有潜力的先导化合物，然后再去实验验 证，省去了大量繁琐工作，实现了传统药物研发难以做到的筛选效率。传统单一 依靠冷冻电镜的静态、稳定态的 FGFR1 靶点蛋白与 FGFR2 靶点蛋白看似一模一 样，几乎没有差别。而在 AI 模拟的动态之下，FGFR2 的靶点结构细小差别得以暴露，科学家以此设计实现了 FGFR2 的高选择性抑制。 Relay 公司的 AI 技术平台综合运用了 Alpha Fold2 人工智能技术、机器学习技术 (ML-DEL )、主动学习(Active learning)、AI 生成式设计(Generative design)、基于 从头算法的药代动力学 AI 模型(in silico ADME/PK model)。 AI 技术在药物研发中的应用，提升了药物发现的天花板，在传统研发模式下被认 为“不可成药”(Undruggable)的靶点或选择性更有希望会相继兑现。
3.6 GPC-3 靶点
Glypican-3 (GPC3)通过糖基磷脂酰肌醇锚与细胞表面相连，是磷脂酰肌醇蛋白聚 糖家族的一员，GPC3 是一种细胞表面靶点、大分子药物靶点；是一种特异性上 调的膜相关蛋白聚糖。在肝细胞癌 (HCC) 中，在大多数 (70– 100%) 的 HCC 中 高表达, 并被认为在 HCC 肿瘤发生(tumergenesis)中发挥作用，尽管很少或不在 正常细胞中表达肝组织，使其成为 HCC 的完美诊断和潜在治疗靶点。GPC3 在 肝癌和正常肝细胞中表达差异巨大，中位数分别为 148.16 比 0.92，肝癌是 GPC3 表达中位数最高的癌症，这种差异可以理解为正常细胞和癌细胞的区分度 大，药物研发中的潜在的治疗窗口大，毒性和剂量窗口大。
几个 GPC3-基于临床试验正在进行中，最近有几项创新的 GPC3 靶向治疗方法已 经出现并取得了令人兴奋的结果，包括抗 GPC3 疫苗、抗 GPC3 免疫毒素，与免 疫检查点阻断 (ICB) 联合治疗，以及嵌合抗原受体 (CAR) T 或自然杀伤（NK）细 胞。 罗氏 2012 年就开始了其 GC33 单抗治疗肝细胞癌的二期临床试验，但是治疗效果 不突出，说明将 GPC3 作为一种治疗靶点，通过抑制 GPC3 靶点本身来治疗 HCC 的策略暂时不成立，但是其安全性被验证是可控的。但是这不妨碍以 GPC3 为靶 点的其他生物技术，如 GPC3-ADC，GPC3 的 CAR-T 等主要利用该靶点来抓取、 锁定、投递药物组分或药效组分的生物技术，该靶点的安全性，和 HCC 与正常细 胞表达巨大差异的特性成为关键优势。
科济药业的 CAR-T 在 HCC 的应用是 CT011，在二线以上 HCC 治疗中，12 个月 OS 为 42.0%，36 个月 OS 为 10.5%。CAR-T 产品由于需要离体培养，治疗成本较 高，因而对药效提出更高要求，单药暂未显示出非常显著临床收益，可能 CAR-T 在实体瘤中的整体表现的影响。
2022 年 8 月，科济药业报道了一名晚期肝细胞癌患者在接受 GPC3-CAR-T 细胞 (CT011)+索拉非尼的联合治疗后，获得了完全缓解(CR)和长期生存的案例。案例 显示，一名患有乙型肝炎的肝细胞癌 60 岁亚裔男性，在手术后出现疾病进展，入 组后，患者接受了单采，单采 7 天后，开始服用索拉非尼，400 mg BID，同时接 受 4 个周期的 GPC3 CAR-T 治疗，共输注 4 x 109 个细胞。患者从第三个月开始达到部分缓解（PR），超过 36 个月肿瘤无进展，在第一次注射后保持完全缓解状 态超过 24 个月。这是首个完全缓解病例，CAR-T 联合疗法可能成为治疗肝细胞 癌的一种有前景疗法。 在 GPC3 靶点方向管线，罗氏走在前列，但尚未能拿出显著药效提升的治疗方案。 远期展望 GPC3 靶点创新药技术，一些 GPC3-ADC 已经显示出非常优异的临床前 药效。这些技术创新有望吸取罗氏 GC33 药物的经验，基于 GPC3 靶点，利用肝 细胞癌高表达的独有特点，结合新的抑癌策略、治疗逻辑和递药方式等，有望给 出肝细胞癌治疗的新方案。我们从远期的角度关注 GPC3 和 ADC 以及 BiTE 所结 合的管线，国内生物药企 ADC 研发背景的公司可能收益，可以快筛跟进。
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